Afatinib (Tomtovok) CAS: 439081-18-2

Báo cáo ca lâm sàng và tổng quan tài liệu này mô tả một bệnh nhân nam 66 tuổi mắc ung thư biểu mô tuyến phổi mang đột biến hiếm gặp là nhân đôi vùng kinase (KDD) của EGFR; bệnh nhân đã đạt được đáp ứng kéo dài 67 tháng với thuốc afatinib trước khi xuất hiện tình trạng kháng thuốc mắc phải. Khi bệnh tiến triển vào tháng 3 năm 2025, kết quả giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) lặp lại cho thấy sự xuất hiện của đột biến EGFR T790M (tỷ lệ alen biến thể - VAF: 2,42%), đi kèm với tình trạng khuếch đại gen EGFR (số bản sao - CN: 2,8) và đột biến EGFR M766T (VAF: 1,18%); sau đó, bệnh nhân được chuyển sang điều trị bằng firmonertinib (thuốc ức chế tyrosine kinase - TKI - thế hệ thứ ba nhắm đích EGFR) và đạt đáp ứng một phần lần hai với mức giảm kích thước khối u là 61,5%. Các tác giả đã tổng quan một cách hệ thống 11 trường hợp EGFR-KDD được báo cáo trước đây có tình trạng kháng thuốc mắc phải đối với các thuốc TKI thế hệ một hoặc hai và có dữ liệu sinh thiết lại; kết quả cho thấy đột biến EGFR T790M xuất hiện ở khoảng 45% số ca—tỷ lệ tương đương với các đột biến EGFR kinh điển. Về mặt cơ chế, họ lập luận rằng bất chấp những khác biệt về cấu trúc của EGFR-KDD, đột biến T790M làm tăng ái lực gắn kết với ATP bất kể dạng đột biến là gì, và các thuốc TKI thế hệ ba khắc phục tình trạng kháng thuốc này thông qua cơ chế gắn kết cộng hóa trị với gốc Cys797. Nghiên cứu kết luận rằng EGFR T790M là nguyên nhân gây kháng thuốc mắc phải đối với các thuốc TKI thế hệ một và hai ở bệnh nhân mang đột biến EGFR-KDD thông qua cơ chế tương tự như ở các đột biến EGFR kinh điển; đồng thời, nghiên cứu khuyến nghị thực hiện sinh thiết lại kết hợp với NGS khi bệnh tiến triển để định hướng quyết định điều trị, và nhấn mạnh rằng các đột biến kháng thuốc đồng thời thường xuất hiện, phản ánh tính không đồng nhất trong khối u.