Dacarbazin CAS: 4342-03-4

Bài tổng quan của Mysłek và cộng sự (2026) xem xét sự đa dạng và tiềm năng tác động đa đích của các dẫn xuất pyrazole, imidazole và triazole trong liệu pháp điều trị ung thư hiện đại, tập trung vào các phối tử hướng đa đích (MTDL) như một chiến lược nhằm khắc phục tình trạng kháng thuốc, độc tính và thiếu tính chọn lọc trong điều trị ung thư. Các tác giả phân tích tài liệu từ năm 2006 đến 2026, bao gồm các hợp chất có khả năng điều hòa đồng thời nhiều con đường tín hiệu thông qua việc ức chế các enzyme, thụ thể và yếu tố phiên mã then chốt. Các chất hóa học chính được thảo luận bao gồm các thuốc có cấu trúc imidazole như dacarbazine (dùng cho u hắc tố di căn và bệnh Hodgkin) và ponatinib (dùng cho bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính), cũng như các dẫn xuất mới như hợp chất lai benzimidazole-oxindole số 7 (chất ức chế kép CDK2/GSK-3β với giá trị IC₅₀ lần lượt là 0,04 μM và 0,021 μM) và dẫn xuất imidazo[1,2-b]pyridazine số 10 (chất ức chế kép PI3Kα/mTOR với IC₅₀ = 0,06 nM và 3,12 nM). Các hợp chất dựa trên cấu trúc pyrazole bao gồm những thuốc đã được phê duyệt lâm sàng như ruxolitinib (chất ức chế JAK trị xơ tủy) và encorafenib (chất ức chế BRAF trị u hắc tố), cùng với các tác nhân đang được nghiên cứu như diarylpyrazole số 14 (chất ức chế kép EGFR/COX-2) và pyrazolone số 23 (chất ức chế kép VEGFR-2/CDK2). Các dẫn xuất triazole bao gồm những thuốc đã lưu hành trên thị trường như rufinamide (thuốc chống động kinh) và seviteronel (chất ức chế CYP17A1 đang thử nghiệm lâm sàng cho ung thư vú), cũng như các chất ức chế đa kinase như phenyl triazole số 29 (chất ức chế ALK/TRKA, IC₅₀ = 1,9–65,2 nM), hợp chất lai isatin-triazole số 32 (chất ức chế VEGFR-2/STAT-3) và hợp chất lai thiazole-triazole-quinoline số 48 (chất ức chế ba đích EGFR/HER2/BRAF). Bài tổng quan nhấn mạnh mối quan hệ cấu trúc - hoạt tính (SAR), các nghiên cứu gắn kết phân tử (molecular docking) và vai trò then chốt của việc thiết kế cầu nối trong việc đạt được hoạt tính đa đích cân bằng; trong đó, các hợp chất dị vòng chứa nitơ đóng vai trò là các nhóm dược động học (pharmacophore) trung tâm, cầu nối cấu trúc hoặc khung lai hóa nhằm chống lại ung thư thông qua cơ chế ức chế hiệp đồng các con đường sinh học.

Bài tổng quan này thảo luận về sự phát triển của các dẫn xuất methyl triazene như những giải pháp thay thế có tính chọn lọc cao hơn so với các tiền thuốc chống ung thư truyền thống là temozolomide (TMZ) và dacarbazine (DTIC) trong điều trị u hắc tố (melanoma) và u nguyên bào thần kinh đệm (glioblastoma). Mặc dù cả TMZ và DTIC đều tạo ra cùng một tác nhân methyl diazonium có khả năng alkyl hóa DNA thông qua quá trình hoạt hóa chuyển hóa, chúng lại bộc lộ những hạn chế đáng kể như độc tính tế bào thiếu tính chọn lọc, kém bền vững về mặt hóa học, thời gian bán thải ngắn và tình trạng kháng thuốc. Bài viết đi sâu vào các chiến lược khác nhau nhằm đưa tiền thuốc arylmethyl triazene đến đích là khối u, bao gồm các phương pháp hoạt hóa bằng enzyme nhắm vào tyrosinase (loại enzyme biểu hiện quá mức trong u hắc tố) và nitroreductase (tận dụng môi trường vi mô thiếu oxy của khối u trong u nguyên bào thần kinh đệm); đồng thời đề cập đến các phân tử lai "combi-triazene" có khả năng đồng thời giải phóng tác nhân alkyl hóa DNA cùng với các chất ức chế kinase (EGFR, Bcr-Abl), chất ức chế PARP, chất ức chế MGMT, chất ức chế HDAC, chất xen cài DNA hoặc chất nhạy quang nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và khắc phục các cơ chế kháng thuốc.