Dorsomorphin CAS: 866405-64-3

Nghiên cứu của Tzanetou và cộng sự (2026) trình bày quy trình thiết kế, tổng hợp có hỗ trợ của vi sóng và đánh giá hoạt tính sinh học của các dẫn xuất dorsomorphin mới dựa trên khung cấu trúc pyrazolo[1,5-a]pyrimidine. Hợp chất trung gian then chốt 4-(3-phenylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)phenol (hợp chất 5) đóng vai trò là cấu trúc lõi để tạo ra nhiều dẫn xuất khác nhau thông qua việc biến đổi tại các vị trí piperidin-1-yl và pyridin-4-yl. Các hợp chất được tổng hợp bao gồm các dẫn xuất carbamate (6–13), chẳng hạn như N-methyl-N-phenylcarbamate (6) – hợp chất thể hiện khả năng ức chế mạnh và có tính chọn lọc đối với sự tăng sinh của tế bào nội mô động mạch chủ bò (BAEC) ở nồng độ 5,8 µM – và dẫn xuất diphenol 22 (4,4'-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3,6-diyl)diphenol). Hợp chất 22 nổi lên như một ứng viên tiềm năng nhất với giá trị IC₅₀ dưới 9 µM trên nhiều dòng tế bào, bao gồm tế bào ung thư bạch cầu chuột (L1210), tế bào lympho T người (CEM) và các tế bào nội mô (BAEC và HMEC-1), mặc dù nó không có hoạt tính đối với tế bào ung thư cổ tử cung HeLa. Các hợp chất đáng chú ý khác bao gồm dẫn xuất fluorophenyl 18 (có hoạt tính đáng kể đối với tế bào CEM ở mức 6,1 µM) cùng nhiều hợp chất trung gian như các dẫn xuất pyrazolopyrimidine 4, 14, 15, 17, 19 và 21. Các nghiên cứu mô phỏng gắn kết phân tử (molecular docking) trên các đích sinh học như AMPK, ACVR1 (ALK2), thụ thể TGFβ loại I, DKK-1 và chất vận chuyển ABCG2 cho thấy hợp chất 22 có khả năng gắn kết chặt chẽ với tất cả các đích này, đặc biệt là vai trò chất ức chế mạnh nhất đối với chất vận chuyển ABCG2, trong khi hợp chất 6 thể hiện ái lực cao với AMPK. Công trình này đặt nền tảng cho việc phát triển thêm các tác nhân chống ung thư dựa trên cấu trúc dorsomorphin, nhắm vào nhiều con đường tín hiệu liên quan đến quá trình tăng sinh tế bào.

Nghiên cứu này khảo sát tác dụng bảo vệ mạch máu của tirzepatide—một chất chủ vận kép trên thụ thể polypeptide kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose (GIPR) và thụ thể peptide-1 giống glucagon (GLP-1R)—so với semaglutide (chất chủ vận chọn lọc thụ thể GLP-1) trên chuột không mắc và mắc bệnh đái tháo đường sau khi gây tổn thương động mạch đùi bằng dây kim loại. Ở chuột C57BL/6 không mắc đái tháo đường, tirzepatide ức chế tình trạng tăng sản lớp nội mạc và sự tăng sinh tế bào theo cơ chế phụ thuộc nitric oxide (NO); điều này được chứng minh qua việc mất tác dụng bảo vệ khi dùng kết hợp với L-NAME (chất ức chế enzyme nitric oxide synthase - NOS). Đáng chú ý, các lợi ích đối với mạch máu này xuất hiện ngay cả ở liều thấp (0,16 nmol/kg/ngày)—liều không gây ảnh hưởng đến các chỉ số chuyển hóa—trong khi semaglutide không cho thấy tác dụng đáng kể ở liều mol tương đương (1,0 nmol/kg/ngày). Ở chuột KKAy mắc đái tháo đường, cả tirzepatide và semaglutide đều cải thiện các chỉ số chuyển hóa ở mức độ tương đương (giảm nồng độ glucose huyết tương lúc đói và cải thiện độ nhạy insulin theo chỉ số HOMA-IR) cũng như làm giảm tình trạng tăng sản lớp nội mạc. Các thí nghiệm in vitro trên tế bào nội mô tĩnh mạch rốn người (HUVEC) cho thấy tirzepatide làm tăng sản xuất NO theo cơ chế phụ thuộc liều lượng thông qua con đường tín hiệu adenylate cyclase (AC) – AMP-activated protein kinase (AMPK) – endothelial nitric oxide synthase (eNOS), đồng thời có sự tham gia của tín hiệu Akt; tác dụng này được duy trì trong điều kiện tăng đường huyết và tương đương với tác dụng của liraglutide (một chất chủ vận GLP-1 khác được sử dụng trong thí nghiệm in vitro do hạn chế về độ hòa tan của semaglutide). Các nghiên cứu ức chế dược lý đã sử dụng SQ22536 (chất ức chế AC), PKI (14–22) amide (chất ức chế PKA), U73122 (chất ức chế PLC), dorsomorphin (chất ức chế AMPK) và Akt inhibitor X để làm sáng tỏ các cơ chế truyền tín hiệu. Các tác giả kết luận rằng tirzepatide mang lại tác dụng bảo vệ mạch máu trực tiếp thông qua các cơ chế phụ thuộc vào NO và ít nhất một phần độc lập với khả năng hạ đường huyết; trong đó, cơ chế kích hoạt kép GIPR/GLP-1R mang lại ưu thế so với việc chỉ kích hoạt chọn lọc thụ thể GLP-1R ở đối tượng không mắc bệnh đái tháo đường, trong khi cả hai loại thuốc đều cho thấy hiệu quả tương đương ở bệnh nhân đái tháo đường.