L-NAME (Nω-Nitro-L-arginine methyl ester) CAS: 50903-99-6

Nghiên cứu của Zisis và cộng sự đã đánh giá khả năng bảo vệ thận của các chất ức chế phosphodiesterase 5 là vardenafil (VAR) và avanafil (AVA) trên mô hình chuột bị bệnh thận do thuốc cản quang (CIN). Tình trạng CIN được tạo ra ở chuột đực giống Wistar thông qua việc gây mất nước kết hợp với tiêm trong phúc mạc indomethacin (chất ức chế tổng hợp prostaglandin), L-NAME (chất ức chế tổng hợp nitric oxide) và tiêm tĩnh mạch iopromide (một loại thuốc cản quang chứa iốt). Các con vật được điều trị dự phòng trong 7 ngày bằng một trong các chất sau: dầu ngô (chất dẫn), N-acetylcysteine (NAC; 100 mg/kg/ngày) làm đối chứng dương tính với chất chống oxy hóa, VAR (10 mg/kg/ngày) hoặc AVA (50 mg/kg/ngày). Tại thời điểm 48 giờ sau khi tiếp xúc với thuốc cản quang, nồng độ creatinine huyết thanh (sCr) ở tất cả các nhóm điều trị đều giảm so với nhóm CIN, trong đó mức giảm ở nhóm AVA đạt ý nghĩa thống kê. So với nhóm CIN, VAR và AVA làm giảm đáng kể nồng độ các chất matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), kidney injury molecule-1 (KIM-1) và cystatin-C (Cys-C) trong mô thận; đồng thời, NAC và AVA cũng làm giảm đáng kể nồng độ MMP-2. Kết quả kiểm tra mô bệnh học xác nhận rằng tất cả các nhóm điều trị đều duy trì được cấu trúc thận gần như bình thường, cho thấy VAR, AVA và NAC có tác dụng bảo vệ thận trước tổn thương thận do thuốc cản quang gây ra.

Nghiên cứu này khảo sát tác động của việc ức chế thụ thể mineralocorticoid (MR) và sử dụng statin đối với phân tử tổn thương thận-1 (KIM-1) ở chuột cái được cho dùng N-ω-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) – một chất ức chế nitric oxide synthase – và angiotensin II (ANG II) – một chất co mạch mạnh kích thích tiết aldosterone. Eplerenone, một thuốc ức chế chọn lọc MR (liều 100 mg/kg/ngày), đã làm giảm đáng kể sự biểu hiện KIM-1 tại thận, sự bài tiết KIM-1 qua nước tiểu và điểm số tổng hợp về tổn thương tim/đột quỵ; điều này cho thấy sự kích hoạt MR qua trung gian aldosterone góp phần gây tổn thương ống lượn gần một cách độc lập với những thay đổi về huyết áp. Trong số các loại statin được thử nghiệm, simvastatin (liều 20 mg/kg/day) – một statin ưa lipid – cũng làm giảm đáng kể nồng độ KIM-1 trong nước tiểu và mức độ nhuộm miễn dịch KIM-1 tại thận; trái lại, pravastatin (liều 20 mg/kg/ngày) – một statin ưa nước – lại không cho thấy tác dụng bảo vệ nào. Kết quả này gợi ý rằng các statin ưa lipid có thể mang lại tác dụng bảo vệ thận đa cơ chế (pleiotropic) vượt ra ngoài phạm vi giảm aldosterone. Các phát hiện trên chứng minh rằng cả việc ức chế MR và sử dụng simvastatin đều giúp giảm thiểu tổn thương ống lượn gần do ANG II/L-NAME gây ra; đồng thời củng cố vai trò của KIM-1 như một dấu ấn sinh học tiềm năng đối với tổn thương thận qua trung gian MR, cũng như làm nổi bật sự khác biệt về đặc tính dược lý giữa statin ưa lipid và statin ưa nước trong việc bảo vệ tim-thận.

Nghiên cứu này khảo sát tác dụng bảo vệ mạch máu của tirzepatide—một chất chủ vận kép trên thụ thể polypeptide kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose (GIPR) và thụ thể peptide-1 giống glucagon (GLP-1R)—so với semaglutide (chất chủ vận chọn lọc thụ thể GLP-1) trên chuột không mắc và mắc bệnh đái tháo đường sau khi gây tổn thương động mạch đùi bằng dây kim loại. Ở chuột C57BL/6 không mắc đái tháo đường, tirzepatide ức chế tình trạng tăng sản lớp nội mạc và sự tăng sinh tế bào theo cơ chế phụ thuộc nitric oxide (NO); điều này được chứng minh qua việc mất tác dụng bảo vệ khi dùng kết hợp với L-NAME (chất ức chế enzyme nitric oxide synthase - NOS). Đáng chú ý, các lợi ích đối với mạch máu này xuất hiện ngay cả ở liều thấp (0,16 nmol/kg/ngày)—liều không gây ảnh hưởng đến các chỉ số chuyển hóa—trong khi semaglutide không cho thấy tác dụng đáng kể ở liều mol tương đương (1,0 nmol/kg/ngày). Ở chuột KKAy mắc đái tháo đường, cả tirzepatide và semaglutide đều cải thiện các chỉ số chuyển hóa ở mức độ tương đương (giảm nồng độ glucose huyết tương lúc đói và cải thiện độ nhạy insulin theo chỉ số HOMA-IR) cũng như làm giảm tình trạng tăng sản lớp nội mạc. Các thí nghiệm in vitro trên tế bào nội mô tĩnh mạch rốn người (HUVEC) cho thấy tirzepatide làm tăng sản xuất NO theo cơ chế phụ thuộc liều lượng thông qua con đường tín hiệu adenylate cyclase (AC) – AMP-activated protein kinase (AMPK) – endothelial nitric oxide synthase (eNOS), đồng thời có sự tham gia của tín hiệu Akt; tác dụng này được duy trì trong điều kiện tăng đường huyết và tương đương với tác dụng của liraglutide (một chất chủ vận GLP-1 khác được sử dụng trong thí nghiệm in vitro do hạn chế về độ hòa tan của semaglutide). Các nghiên cứu ức chế dược lý đã sử dụng SQ22536 (chất ức chế AC), PKI (14–22) amide (chất ức chế PKA), U73122 (chất ức chế PLC), dorsomorphin (chất ức chế AMPK) và Akt inhibitor X để làm sáng tỏ các cơ chế truyền tín hiệu. Các tác giả kết luận rằng tirzepatide mang lại tác dụng bảo vệ mạch máu trực tiếp thông qua các cơ chế phụ thuộc vào NO và ít nhất một phần độc lập với khả năng hạ đường huyết; trong đó, cơ chế kích hoạt kép GIPR/GLP-1R mang lại ưu thế so với việc chỉ kích hoạt chọn lọc thụ thể GLP-1R ở đối tượng không mắc bệnh đái tháo đường, trong khi cả hai loại thuốc đều cho thấy hiệu quả tương đương ở bệnh nhân đái tháo đường.