Miglustat (N-Butyldeoxynojirimycin) CAS: 72599-27-0

Nghiên cứu này khảo sát cơ sở cấu trúc của sự tương tác giữa thuốc iminosugar Miglustat (N-butyldeoxynojirimycin) và enzyme cắt nhánh glycogen (GDE) – một enzyme then chốt trong quá trình dị hóa glycogen. Miglustat, loại thuốc được sử dụng lâm sàng để ức chế ceramide glucosyltransferase nhằm điều trị bệnh Gaucher và Niemann-Pick loại C, cũng được chứng minh là có khả năng liên kết với miền amylo-α-1,6-glucosidase (GC) được bảo tồn của enzyme GDE từ loài *Candida glabrata*, thông qua kết quả phân tích tinh thể học tia X. Thuốc chiếm giữ một hốc nhận diện carbohydrate, hình thành các liên kết hydro và tương tác kỵ nước với các gốc axit amin như Asp1078, Trp1239 và His1425; đồng thời, phương pháp đột biến định hướng cấu trúc xác nhận rằng việc phá vỡ hốc này sẽ triệt tiêu khả năng liên kết. Các mô phỏng gắn kết phân tử (in silico docking) dự đoán một cơ chế liên kết tương tự đối với enzyme GDE ở người, cho thấy sự nhận diện mục tiêu phụ (off-target) được bảo tồn. Nghiên cứu này cung cấp cơ sở phân tử để hiểu rõ các tác động ngoài mục tiêu của Miglustat – yếu tố có thể góp phần gây ra các triệu chứng thần kinh-cơ tương đồng với bệnh tích lũy glycogen loại III – đồng thời đưa ra mô hình định hướng thiết kế các liệu pháp iminosugar có độ chọn lọc cao hơn và giảm thiểu sự liên kết ngoài mục tiêu.

Bài tổng quan này xem xét deoxynojirimycin (DNJ, moranoline) – một loại iminosugar tự nhiên và là chất ức chế α-glucosidase mạnh, được tìm thấy chủ yếu trong lá cây Morus alba (dâu tằm trắng) cũng như ở một số vi sinh vật và côn trùng, đồng thời có thể thu được thông qua tổng hợp hóa học hoặc lên men vi sinh. DNJ thể hiện phổ hoạt tính dược lý rộng – bao gồm các tác dụng hạ đường huyết, giảm lipid, chống oxy hóa, chống viêm, kháng virus, bảo vệ thần kinh và chống ung thư – chủ yếu thông qua việc ức chế các enzyme tiêu hóa carbohydrate tại ruột (α-glucosidase, sucrase và maltase) để giảm hấp thu glucose sau ăn, cản trở quá trình cuộn gập glycoprotein của virus tại lưới nội chất, và điều hòa các con đường truyền tín hiệu tế bào như PI3K/Akt và AMPK/SIRT1. Mặc dù bản thân DNJ chưa được đưa vào liệu pháp lâm sàng thường quy do sinh khả dụng đường uống hạn chế và các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, nhưng hai dẫn xuất N-alkyl hóa là miglustat (N-butyl-DNJ, Zavesca®) và miglitol (N-hydroxyethyl-DNJ, Glyset®) đã được phê duyệt lâm sàng để điều trị bệnh Gaucher loại I và đái tháo đường loại 2. Bài viết cũng đánh giá các sản phẩm chiết xuất lá dâu tằm thương mại (như Reducose® và Glubloc™) có hàm lượng DNJ được chuẩn hóa nhằm kiểm soát phản ứng đường huyết sau ăn, đồng thời thảo luận về các chiến lược nâng cao hiệu suất thu hồi DNJ thông qua kỹ thuật chuyển hóa và chọn tạo chủng giống, cùng các vấn đề an toàn liên quan đến dị ứng dâu tằm và độc tính trên gan (dù hiếm gặp).