Pemetrexed CAS: 137281-23-3

Nghiên cứu này khảo sát tính hiệp đồng phụ thuộc vào trình tự dùng thuốc giữa pemetrexed (PEM) và osimertinib (OSI) trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR. Các nhà nghiên cứu trước tiên đã đánh giá các tương tác thuốc-thuốc về dược động học (PK-DDI) tiềm năng ở các cấp độ: hấp thu vào tế bào, nồng độ toàn thân trong huyết tương và sự phân bố trong khối u, và nhận thấy không có tương tác PK-DDI đáng kể nào. Sau đó, họ đã xây dựng một mô hình Dược lý học Hệ thống Định lượng (QSP)-PK-PD dựa trên cơ chế, kết hợp dữ liệu PK trên chuột với dữ liệu PD thu được từ các thử nghiệm in vitro và in vivo, nhằm giải thích lý do tại sao phác đồ dùng tuần tự PEM→OSI (với khoảng cách 48 giờ) mang lại hiệu quả vượt trội so với phác đồ dùng đồng thời PEM+OSI. Mô hình cho thấy PEM khởi phát tổn thương DNA và kích hoạt sự phục hồi bù trừ của tín hiệu EGFR, trong khi OSI được dùng sau đó sẽ ức chế sự phục hồi này và thúc đẩy quá trình chết theo chương trình (apoptosis) của các tế bào bị tổn thương. Ngược lại, việc dùng thuốc đồng thời gây ra tình trạng ngừng chu kỳ tế bào ở pha G1 do OSI, làm đối kháng với tác dụng gây độc tế bào phụ thuộc pha S của PEM. Phân tích độ nhạy toàn cục đã xác định độ nhạy cảm nội tại với OSI và protein tiền apoptosis Bim là những yếu tố quyết định hiệu quả của chiến lược dùng thuốc tuần tự. Các mô phỏng Monte Carlo đã xác nhận tính ưu việt của phác đồ PEM→OSI ngay cả khi tính đến các đa hình mất đoạn gen BIM và sự biến thiên giữa các cá thể, qua đó củng cố tiềm năng ứng dụng lâm sàng của phương pháp dùng thuốc tuần tự này.