Pravastatin (Pravastatina) CAS: 81093-37-0

Thử nghiệm giai đoạn I ngẫu nhiên, thiết kế bắt chéo trên người tình nguyện khỏe mạnh này nhằm khảo sát liệu việc dùng lệch giờ bempedoic acid (BA) – một thuốc hạ cholesterol mới có cơ chế ức chế enzyme ATP citrate lyase – có thể làm giảm tác động ức chế của nó lên các chất vận chuyển hấp thu tại gan là OATP1B1 và ​​OATP1B3 (vốn điều hòa nồng độ statin trong gan) hay không. Nghiên cứu sử dụng pravastatin – một chất ức chế HMG-CoA reductase ưa nước và là cơ chất chỉ thị chuẩn cho OATP1B1 – với liều uống duy nhất 40 mg trong các điều kiện khác nhau: dùng đơn độc (giai đoạn nền), dùng đồng thời với BA 180 mg ở trạng thái ổn định, hoặc dùng lệch giờ (trước hoặc sau BA 2 giờ, trước 12 giờ, hoặc sau 36 giờ kể từ liều BA cuối cùng). Các tiêu chí chính bao gồm tỷ số trung bình hình học của AUC∞ và Cmax đối với pravastatin cùng các chất chuyển hóa của nó là 3α-hydroxy-pravastatin (pravastatin 3-iso, một đồng phân có hoạt tính yếu hơn) và pravastatin lactone. Kết quả cho thấy việc dùng thuốc đồng thời làm tăng mức độ phơi nhiễm với pravastatin thêm 80% (GMR của AUC∞ là 1,80; KTC 90%: 1,31–2,46) và tăng Cmax thêm 95% (GMR 1,95; KTC 90%: 1,40–2,72) so với giai đoạn nền; mức độ ảnh hưởng này lớn hơn so với dự kiến ​​ghi trong thông tin sản phẩm. Tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về mức độ phơi nhiễm pravastatin giữa việc dùng đồng thời và bất kỳ phác đồ dùng thuốc lệch giờ nào. Phân tích thứ cấp cho thấy các kiểu haplotype của gen SLCO1B1 (đặc biệt là *1/*1, *1/*37, *37/*37, *1/*15/*37/*5, *5/*15 và *15/*15) là nguyên nhân chính gây ra sự biến thiên về dược động học, giải thích 63% sự biến thiên AUC∞ của pravastatin, trong đó kiểu gen *37/*37 cho thấy mức độ phơi nhiễm thấp hơn rõ rệt. Các tác giả kết luận rằng việc dùng thuốc lệch giờ không làm giảm đáng kể tương tác giữa BA và pravastatin; nguyên nhân có thể là do thời gian bán thải dài của BA (19 giờ) và sự ức chế OATP1B1 kéo dài ở trạng thái ổn định, trong khi tính đa hình di truyền của gen SLCO1B1 đã hạn chế khả năng phát hiện những khác biệt phụ thuộc vào thời điểm dùng thuốc.

Nghiên cứu này khảo sát tác động của việc ức chế thụ thể mineralocorticoid (MR) và sử dụng statin đối với phân tử tổn thương thận-1 (KIM-1) ở chuột cái được cho dùng N-ω-nitro-L-arginine methyl ester (L-NAME) – một chất ức chế nitric oxide synthase – và angiotensin II (ANG II) – một chất co mạch mạnh kích thích tiết aldosterone. Eplerenone, một thuốc ức chế chọn lọc MR (liều 100 mg/kg/ngày), đã làm giảm đáng kể sự biểu hiện KIM-1 tại thận, sự bài tiết KIM-1 qua nước tiểu và điểm số tổng hợp về tổn thương tim/đột quỵ; điều này cho thấy sự kích hoạt MR qua trung gian aldosterone góp phần gây tổn thương ống lượn gần một cách độc lập với những thay đổi về huyết áp. Trong số các loại statin được thử nghiệm, simvastatin (liều 20 mg/kg/day) – một statin ưa lipid – cũng làm giảm đáng kể nồng độ KIM-1 trong nước tiểu và mức độ nhuộm miễn dịch KIM-1 tại thận; trái lại, pravastatin (liều 20 mg/kg/ngày) – một statin ưa nước – lại không cho thấy tác dụng bảo vệ nào. Kết quả này gợi ý rằng các statin ưa lipid có thể mang lại tác dụng bảo vệ thận đa cơ chế (pleiotropic) vượt ra ngoài phạm vi giảm aldosterone. Các phát hiện trên chứng minh rằng cả việc ức chế MR và sử dụng simvastatin đều giúp giảm thiểu tổn thương ống lượn gần do ANG II/L-NAME gây ra; đồng thời củng cố vai trò của KIM-1 như một dấu ấn sinh học tiềm năng đối với tổn thương thận qua trung gian MR, cũng như làm nổi bật sự khác biệt về đặc tính dược lý giữa statin ưa lipid và statin ưa nước trong việc bảo vệ tim-thận.