SQ22536 CAS: 17318-31-9

Nghiên cứu này khảo sát tác dụng bảo vệ mạch máu của tirzepatide—một chất chủ vận kép trên thụ thể polypeptide kích thích tiết insulin phụ thuộc glucose (GIPR) và thụ thể peptide-1 giống glucagon (GLP-1R)—so với semaglutide (chất chủ vận chọn lọc thụ thể GLP-1) trên chuột không mắc và mắc bệnh đái tháo đường sau khi gây tổn thương động mạch đùi bằng dây kim loại. Ở chuột C57BL/6 không mắc đái tháo đường, tirzepatide ức chế tình trạng tăng sản lớp nội mạc và sự tăng sinh tế bào theo cơ chế phụ thuộc nitric oxide (NO); điều này được chứng minh qua việc mất tác dụng bảo vệ khi dùng kết hợp với L-NAME (chất ức chế enzyme nitric oxide synthase - NOS). Đáng chú ý, các lợi ích đối với mạch máu này xuất hiện ngay cả ở liều thấp (0,16 nmol/kg/ngày)—liều không gây ảnh hưởng đến các chỉ số chuyển hóa—trong khi semaglutide không cho thấy tác dụng đáng kể ở liều mol tương đương (1,0 nmol/kg/ngày). Ở chuột KKAy mắc đái tháo đường, cả tirzepatide và semaglutide đều cải thiện các chỉ số chuyển hóa ở mức độ tương đương (giảm nồng độ glucose huyết tương lúc đói và cải thiện độ nhạy insulin theo chỉ số HOMA-IR) cũng như làm giảm tình trạng tăng sản lớp nội mạc. Các thí nghiệm in vitro trên tế bào nội mô tĩnh mạch rốn người (HUVEC) cho thấy tirzepatide làm tăng sản xuất NO theo cơ chế phụ thuộc liều lượng thông qua con đường tín hiệu adenylate cyclase (AC) – AMP-activated protein kinase (AMPK) – endothelial nitric oxide synthase (eNOS), đồng thời có sự tham gia của tín hiệu Akt; tác dụng này được duy trì trong điều kiện tăng đường huyết và tương đương với tác dụng của liraglutide (một chất chủ vận GLP-1 khác được sử dụng trong thí nghiệm in vitro do hạn chế về độ hòa tan của semaglutide). Các nghiên cứu ức chế dược lý đã sử dụng SQ22536 (chất ức chế AC), PKI (14–22) amide (chất ức chế PKA), U73122 (chất ức chế PLC), dorsomorphin (chất ức chế AMPK) và Akt inhibitor X để làm sáng tỏ các cơ chế truyền tín hiệu. Các tác giả kết luận rằng tirzepatide mang lại tác dụng bảo vệ mạch máu trực tiếp thông qua các cơ chế phụ thuộc vào NO và ít nhất một phần độc lập với khả năng hạ đường huyết; trong đó, cơ chế kích hoạt kép GIPR/GLP-1R mang lại ưu thế so với việc chỉ kích hoạt chọn lọc thụ thể GLP-1R ở đối tượng không mắc bệnh đái tháo đường, trong khi cả hai loại thuốc đều cho thấy hiệu quả tương đương ở bệnh nhân đái tháo đường.