Warfarin CAS: 81-81-2

Warfarin (tên IUPAC: 4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-2-one; tên gọi khác: Coumadin, Jantoven, Marevan, Aldocumar, Waran; tên gọi trong tiếng Việt: Warfarin) là một thuốc chống đông máu nhóm coumarin, được phát triển từ năm 1940s và là thuốc chống đông máu uống được sử dụng lâu đời nhất và phổ biến nhất trên thế giới. Thuốc là hỗn hợp racemic gồm hai đồng phân quang học (R)- và (S)-warfarin.

Cơ chế tác dụng: Warfarin là chất đối kháng vitamin K (vitamin K antagonist, VKA). Vitamin K là cofactor cần thiết cho quá trình carboxyl hóa glutamate (γ-carboxylation) của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K: prothrombin (Factor II), Factor VII, Factor IX và Factor X, cùng với protein C và protein S (các chất chống đông nội sinh). Warfarin ức chế enzyme vitamin K epoxide reductase (VKOR) — enzyme xúc tác chuyển đổi vitamin K epoxide (dạng oxy hóa, không hoạt động) thành vitamin K hydroquinone (dạng khử, hoạt động). Bằng cách này, warfarin làm cạn kiệt nguồn vitamin K hoạt động, giảm carboxyl hóa các yếu tố đông máu, dẫn đến giảm khả năng đông máu. Gen VKORC1 (vitamin K epoxide reductase complex subunit 1) — mục tiêu của warfarin — đã được xác định vào năm 2004.

Dược động học và dược lực học: Warfarin được hấp thu gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng gần 100%. Liên kết protein huyết tương cao (~99%), chủ yếu với albumin. Thời gian bán thải: (R)-warfarin 20–89 giờ (trung bình 54 giờ), (S)-warfarin 18–43 giờ (trung bình 29 giờ). (S)-warfarin có hoạt tính chống đông mạnh gấp 2–5 lần (R)-warfarin. Chuyển hóa chủ yếu qua gan: (S)-warfarin qua CYP2C9, (R)-warfarin qua CYP1A1, CYP1A2 và CYP3A4. Đào thải qua thận dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt động. Thời gian khởi phát tác dụng: 24–72 giờ (do các yếu tố đông máu đã tổng hợp cần thời gian để cạn kiệt).

Giám sát liều dùng: Liều warfarin được cá thể hóa dựa trên chỉ số INR (International Normalized Ratio) — tỷ số prothrombin time (PT) chuẩn hóa. INR mục tiêu thay đổi tùy chỉ định: huyết khối tĩnh mạch sâu/thuyên tắc phổi (2.0–3.0), van tim nhân tạo cơ học (2.5–3.5), rung nhĩ không van (2.0–3.0). Liều khởi đầu thường 2–5 mg/ngày (không khuyến cáo liều tải do tăng nguy cơ xuất huyết). Liều duy trì trung bình 2–10 mg/ngày. Các yếu tố ảnh hưởng liều dùng: tuổi, chủng tộc (người châu Á cần liều thấp hơn), trọng lượng cơ thể, tương tác thuốc, chế độ ăn (vitamin K), và đặc biệt là đa hình gen CYP2C9 và VKORC1.

Cảnh báo đen (Black Box Warning): FDA yêu cầu cảnh báo đen trên nhãn thuốc warfarin về nguy cơ xuất huyết nặng hoặc tử vong. Cần theo dõi INR định kỳ ở tất cả bệnh nhân. Tác dụng phụ nghiêm trọng khác: hoại tử mô (tissue necrosis, đặc biệt ở vùng mỡ như bụng, ngực, mông, đùi), hội chứng ngón chân tím (purple toe syndrome), calciphylaxis (vôi hóa mạch máu da), và tổn thương thận cấp trong tình trạng chống đông quá mức.